细胞自噬对脑卒中的调控作用及相关神经保护药物新靶点研究
发布日期：2020-12-30 09:21
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成果登记表
| 成果名称 | 细胞自噬对脑卒中的调控作用及相关神经保护药物新靶点研究 | |||
| 成果登记号 | DJ301002020J0093 | 知识产权 | 国际领先 | |
| 完成单位 | ||||
| 序号 | 单位名称 | 通讯地址 | ||
| 1 | 浙江大学 | 杭州市西湖区余杭塘路866号 | ||
| 2 | 浙江中医药大学 | 浙江省杭州市滨江区滨文路548号 | ||
| 3 | 南京医科大学 | 南京市江宁区龙眠大道101号 | ||
| 4 | 苏州大学 | 江苏省苏州市姑苏区十梓街1号 | ||
| 完成人 | ||||
| 序号 | 姓名 | 工作单位 | 对成果的贡献 | |
| 1 | 陈忠 | 浙江大学 | 项目负责人，先后主持多个国家自然科学基金重点项目。在国际上率先报道了脑缺血损伤过程中线粒体自噬的神经保护作用，阐明其细胞和分子调控机制，并在此基础上提出了组胺受体等相关脑卒中药物治疗新靶点。 | |
| 2 | 张翔南 | 浙江大学 | 发现了脑缺血复灌注过程中线粒体自噬的神经保护作用和线粒体外膜蛋白Nix磷酸化介导线粒体自噬的分子机制。 | |
| 3 | 韩峰 | 浙江大学 | 致力于研究脑缺血损伤过程中血管内皮细胞损伤修复的机制，发现了酪氨酸硝化氧化修饰的病理损伤机制，并在此基础上提出了褪黑素受体等脑卒中治疗药物新靶点。 | |
| 4 | 秦正红 | 苏州大学 | 在国际上率先发现了脑卒中过程中自噬的发生，并阐明其在急性缺血早期的神经损伤作用。提出了戊糖磷酸通路代谢酶TIGAR的神经保护作用并阐明其机制。 | |
| 5 | 胡薇薇 | 浙江大学 | 发现脑卒中复灌注过程中酸化后处理的神经保护作用，并阐明其作用机制与Parkin介导的线粒体自噬和时间窗延长有关。 | |
| 6 | 盛瑞 | 苏州大学 | 发现了预处理和后处理方式的抗脑缺血损伤作用并阐明其机制与诱导细胞自噬相关，提出了TIGAR参与预处理神经保护作用的新机制。 | |
| 成果公报内容（成果简介、创新突破点、同行认可、引用情况、应用情况等） | ||||
| 脑卒中是一种高发病率、高致残性、高致死性的疾病，在中国已成为第一大死亡病因，而其中缺血引起的脑卒中占主要。临床上除缺血后短时间内进行溶栓外尚无其它很好的治疗手段，迄今尚未有理想的有效低毒的药物靶点，其主要原因是脑卒中的发病机制极其复杂。神经元在缺血早期发生兴奋性毒性损伤，以往国内外研究主要关注于神经元的凋亡、坏死过程，但其具体的死亡形式尚不清楚。项目组从2007年开始，在国家杰出青年科学基金，教育部“长江学者”特聘教授基金，国家自然科学基金重点项目和国家自然科学基金国际合作重大研究项目、国家自然科学基金创新群体、面上项目和973计划等课题的资助下，针对脑卒中的药物治疗新靶点发现开展了系列神经药理学研究。从解析脑卒中后神经元死亡早期机制入手，发现并解析了脑卒中后细胞自噬发生的规律，阐明其在脑卒中不同阶段的差异化作用，在此基础上寻找调控自噬的关键药物新靶标以及脑卒中治疗新策略，历时12年，获得了系列突破性成果。 脑血流中断是脑卒中发生的重要原因，由于血流中断导致氧糖供应障碍，进而引发一系列下游信号级联反应，最终导致细胞死亡。项目组的早期研究在国际上率先发现了脑卒中损伤的急性缺血早期神经元内即出现自噬囊泡增多的现象。自噬是指细胞通过溶酶体途径降解胞内蛋白和细胞器的过程，虽然自噬的生物学作用正在被逐渐揭示，但自噬在脑卒中神经元死亡中发挥何种作用并不清楚。项目组的研究发现，脑卒中过程中的自噬激活与脑梗死损伤程度密切相关，抑制自噬发生可显著减轻卒中引起的脑损伤。同时，还进一步证明了p53信号通路及其下游效应蛋白DRAM1、Sestrin2、TIGAR参与自噬激活途径，并能调节线粒体功能，对神经元的存活或凋亡产生影响。尤其是该项目组率先在国际上报道了TIGAR调节的戊糖旁路有利于缓解脑卒中时神经元内的代谢紊乱。在缺血缺氧状态下，神经元内能量和氧自由基代谢紊乱，导致神经元的凋亡和自噬性死亡。TIGAR通过激活戊糖旁路增加还原性NADPH和磷酸戊糖产生，从而抑制神经元多种死亡信号的激活；并且戊糖旁路的代谢产物NADPH在包括灵长类动物在内的多种脑卒中动物模型中发挥保护作用，具有潜在的临床价值。与此同时，项目组还发现组胺H3受体通过与细胞内氯离子通道CLIC4蛋白的结合，进而调控细胞自噬，最终发挥抗脑卒中引起的神经损伤作用。进一步的，项目组还发现组胺H3受体拮抗剂可通过调控组胺释放进而参与脑损伤后的神经前体细胞新生，发挥神经保护作用。通过上述研究，项目组在国际上首次证实了可以通过调控组胺H3受体治疗脑卒中，还提出了一种组胺H3受体的生物学作用新模式，并发现了多个相关候选化合物。 溶栓药和血管内取栓是目前脑卒中治疗的主要手段。然而，血流复灌对缺血脑组织造成进一步的复灌损伤，其机制尚不完全清楚，也缺乏有效的应对策略。项目组的研究在国际上首次揭示了脑卒中后的复灌过程可启动选择性的线粒体自噬，神经元通过选择性清除损伤线粒体，减少线粒体依赖的细胞程序性死亡进而发挥神经保护作用。项目组首次发现了脑卒中复灌后神经元线粒体自噬发生的规律，在国际上率先报道了神经元轴突线粒体通过逆向运行进入胞体进而发生选择性自噬，促进轴突线粒体逆向运行可促进线粒体自噬并显著改善神经元细胞缺氧损伤。该发现不仅揭示了神经元线粒体自噬发生的一种新规律，还为进一步阐明该过程中线粒体自噬的调控机制提供了重要线索。在此基础上，项目组的研究进一步揭示了线粒体自噬关键蛋白Parkin在损伤的极早期介导了线粒体自噬激活，通过酸化后处理的方式，可以进一步促进损伤线粒体清除，达到神经保护的目的。尤其是，Parkin激活的线粒体自噬可以显著延长脑卒中后血流复灌的时间窗，为脑卒中的溶栓治疗提供了宝贵的时间，具有重要的潜在临床转化价值。项目组发现，Parkin在激活线粒体自噬后即发生迅速下调，而在随后的时相内，线粒体外膜蛋白Nix是维持卒中脑内线粒体自噬水平的关键分子。项目组率先报道了Nix参与脑卒中后线粒体自噬的作用机制不依赖于Parkin，进一步研究还发现，Nix通过其81位丝氨酸的磷酸化修饰参与了线粒体自噬的激活。上述研究首次揭示了脑卒中复灌过程中线粒体自噬激活早期依赖于Parkin，其后依赖于Nix的新规律，尤其是Nix磷酸化位点的发现为基于线粒体自噬调控的脑卒中药物治疗提供了潜在的重要靶点。 综上所述，项目组系统研究了脑卒中过程不同阶段自噬的作用及调控规律，在国际上率先提出了自噬在脑卒中缺血阶段介导细胞死亡、在复灌阶段发挥保护作用的新规律，揭示了卒中神经元内线粒体自噬启动和维持的差异化分子机制。在此基础上，率先提出了组胺H3受体，TIGAR，MT受体和Nix等调控卒中脑内自噬发生的药物新靶点，为进一步开发脑卒中治疗药物提供了重要的理论依据和实验支撑。 | ||||
| 评价（鉴定、验收）委员会名单 | ||||
| 序号 | 姓名 | 单位 | 专业领域 | 职称 |
| 组织评价单位:国家自然科学基金委员会 | ||||
| 评价（鉴定、验收）意见 | ||||
| 准予结题 | ||||
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