近日，湖州市中心医院感染性疾病精准医学研究与转化重点实验室（童照威主任医师，钟婧副研究员）同上海中医药大学李后开教授团队一起合作，在《Cell Reports Medicine》（《Cell》子刊，中国科学院1区，IF：14.3）发表了题为《Activation of hepatic adenosine A1 receptor ameliorates MASH via inhibiting SREBPs maturation》的研究论文，证实肝脏腺苷A1受体（A1R）是治疗代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的潜在新靶标，并阐释了相关机制，获得了靶向激活肝脏A1R治疗MASH候选中药小分子化合物。

近年来，全球范围内代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患者不断增加，影响全世界超过四分之一的人口。MASH是MAFLD的临床进展阶段，表现为明显的肝损伤、炎症浸润和肝纤维化，针对MASH的治疗是逆转MAFLD的关键窗口期。A1R属于G蛋白偶联受体（GPCRs）超家族，主要分布在中枢神经系统和外周器官。肝脏A1R在生理条件下表达较弱，以往研究表明肝脏A1R信号异常与酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝内胆汁淤积等肝病密切相关。然而，肝脏A1R在MAFLD中的确切作用和机制仍不清楚。

据悉，本研究首先利用肝脏A1R敲除和过表达的小鼠，证实肝脏A1R的激活具有治疗MAFLD的作用，尤其是MASH。机制上，证实肝脏A1R的激活减少SCAP与PKAc的直接结合，增加SCAP-SQSTM1复合物的形成，后者增加SCAP在溶酶体中的降解，减少其在高尔基体上的锚定，从而抑制SREBP1c/2的成熟，最终抑制肝细胞内脂肪酸从头合成和炎症反应。进一步地，利用临床肝穿MASH样本，揭示MASH患者肝脏A1R表达上调是机体应对MAFLD进展产生的有限的适应性防御。最后，基于对肝脏A1R功能的研究，利用分子对接技术，构建针对A1R激活的小分子化合物体外筛选系统，从数千种天然化合物库中筛选获得数种能够高效激活肝细胞膜上A1R的小分子化合物，并完成了体内外的药效学评价。其中，最具代表性的是来源于中药知母中的活性化合物Timosaponin AⅢ (TA3)，并在体内外模型中证实了TA3的MASH治疗作用，而在肝脏A1R特异性敲除小鼠和细胞模型中，TA3则失去MASH治疗作用，表明肝脏A1R可能是其治疗MASH的关键靶标。

感染性疾病精准医学研究与转化重点实验室于2023年1月正式获批成立,实验室依托湖州市中心医院感染学科进行建设，以发展感染性疾病和慢性肝病的精准研究与转化为核心，助力湖州市感染性疾病和慢性肝病的精准诊断和治疗。

（来源：湖州市科技信息研究院）